在最終幻想VII故事結束的兩年後……

人們終于認識到了開採魔晃（日語：魔晄，英語：Mako，即電影中的「生命之泉」）作爲能源的害處，神羅（日語：神羅，英語：Shinra）公司已不復存在。人們開始尋找新的能源，並重修大都市米德加（日語：ミッドガル，英語：Midgar）。

星球的憤怒並未隨著隕石的消失而完全消退，有一些人患上了星痕症候群（日語：星痕症侯群，英語：Geostigma ）。這説明，仍然有威脅星球生存的東西存在……

在與塞菲羅斯的最終決戰結束之後，克勞德‧史特萊夫在蒂法‧洛克哈特的幫助下成立了一家送貨公司「史特萊夫快遞」。在市郊，克勞德收到了蒂法打來的電話，之後便受到了三個相信他擁有失蹤「母親」信息的年輕人的攻擊。在大戰一群影獸之後，克勞德成功地從戰場逃脫。為了得知攻擊者的身份，克勞德拜訪了已處於半癱瘓狀態的神羅公司社長路法斯。在交談中，路法斯希望克勞德能加入他們，一起對付三人組但沒有成功。見面結束之後，三人組的頭領卡達裘闖入了路法斯的住處，並向路法斯索要「母親」的下落。在路法斯與卡丹裘的對話中，路法斯表示「母親」的下落與星痕症候群的病原有相當程度的聯繫。卡丹裘還表示，一旦他們成功尋回「母親」，他們三人即會再次結合併向整個行星復仇。

三人組之一的羅茲來到艾莉絲‧蓋茲布爾當年教堂的遺址企圖尋找「母親」的下落，並與也在那裡的蒂法和瑪琳不期而遇。起初蒂法在打鬥中佔了上風，然而羅茲似乎有迅速恢復意志與打擊力的能力，並在兩個回合後以電擊手柄擊倒了蒂法。此時瑪琳用魔晶石投擲羅茲，吸引了他的注意力。隨著羅茲一步一步向二人逼近，蒂法要瑪琳盡量逃脫。分鏡頭結束。

三人組另外兩人卡丹裘和亞祖開始收集受星痕感染的兒童，包括受感染的丹澤爾和未受感染的瑪琳，並把他們帶到慰靈碑附近。克勞德試圖救出丹澤爾和其他的孩子們但失敗了，他自己也被文森特‧瓦倫丁救起。文森特告訴克勞德說三人組正在尋找傑諾娃，即「母親」，而且這可能導致塞菲羅斯的再臨。文森特又說星痕的病因是由於人的身體在與體內和生命之泉共存的傑諾娃鬥爭中超負荷的工作所致。最後，克勞德同意回到「邊緣」並與卡丹裘再次正面作戰。

在城中心，三人組召喚了一連串的召喚獸來攻擊廣場上的人群，包括聖龍巴哈姆特.震。當其他在太空戰士VII中出現過的人物忙於對付聖龍時，雷諾和魯德試圖在克勞德到達之前控制住亞祖和羅茲。在以克勞德為首的八人小組最終擊敗聖龍後，路法斯向卡丹裘展示他一直帶在身邊的傑諾娃首級，並把裝有首級的盒子擲下高樓。雖然路法斯不斷地向盒子射擊並成功地擊中，卡丹裘還是拿到了了盒子。一場關於傑諾娃首級的摩托車追逐戰隨即在公路上展開。

一場追逐戰後，克勞德和卡丹裘從高速公路的盡頭滑落到遺忘之城中心艾麗絲教堂的遺址。起初克勞德在戰鬥中處於下風，但卡丹裘扔出的魔晶石炸倒了噴泉池，並釋放出了一股似乎融合了生命之泉的清水。這股水洗去了克勞德身上的星痕，並似乎對卡丹裘有很大的殺傷力。卡丹裘逃到了多年前神羅公司總部的遺址，從高台上跳下並成功地與傑諾娃合體，召喚出了單翼天使塞菲羅斯。塞菲羅斯宣稱，那些死於星痕症人的靈魂將會回歸生命之泉，而後他將有能力控制這些靈魂並使用整個星球作為載體在宇宙中尋找新的適於感染的星球。

克勞德和塞菲羅斯之間最後的戰鬥在米德加城中的廢墟上展開。克勞德最終通過思念那些他曾珍惜過的人與事物而得到了擊敗塞菲羅斯的力量。最後，克勞德用一次超究武神霸斬擊倒了塞菲羅斯。塞菲羅斯消失了，顯現出明顯變虛弱了的卡丹裘。艾莉絲的靈魂開始在城市布撒生命之泉，治療人們的星痕症。被削弱了的卡丹裘相信艾莉絲的聲音正是他們所尋找的「母親」，最終回歸了生命之泉。這時克勞德被亞祖的槍從背後射中，他回過頭，發現亞祖和羅茲裝備了滿臂的魔晶石，對他發起了最後的衝擊。三人都在最後的大爆炸中被吞噬，而後克勞德從一片白光中顯現，與艾莉絲和扎克相見。扎克告訴克勞德，他現在還不適合回歸星球本體，並通過生命之泉將他送回了教堂的廢墟之處。

在全劇的最後，克勞德從生命之泉中傷愈醒來，被整個米德加城的居民所圍繞著。克勞德望著蒂法和他的其他同伴，臉上顯出真心的微笑。他又回過頭，看到艾莉絲被其他的一些小孩所圍繞。艾莉絲向克勞德微笑，並與扎克一同消失在白光里。‎

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